长孙无忌被李世民提拔为仆射，这个消息让皇后感到极度不安。她一直担心长孙无忌的权力会威胁到她的地位和权威，而30年后，这种担忧终于成为现实。她的恐惧和阻止无法改变长孙无忌在朝廷上的崛起，这让她感到无比焦虑和不安。
武德九年李世民在长孙无忌等人的帮助下发动玄武门兵变，泛舟于海池的李渊得到噩耗悲痛万分，面对李世民及其党羽的咄咄逼人，李渊竟产生了"投杼之惑"，不久李渊宣布"军国庶事，无大小悉委太子处决"，李世民距离天子之位仅一步之遥。
《贞观之治》李渊
李世民从李渊手中接过权杖的第一件事就是调整领导班子，这是新老政权交替所面临的必然趋势，李世民也不例外。鉴于玄武门兵变在全国范围内影响巨大，如"韦云起、郭云方事件"、幽州李瑗叛乱事件等，再加上北方突厥虎视眈眈，李世民对内并未敢做太大的调整，三省六部中仅新增房玄龄(中书令)、长孙无忌(吏部尚书)、杜如晦(兵部尚书)等亲信，实权部门像尚书省、门下省等主要官职仍掌握在武德老臣手中。
大唐建立之初李渊为了得到广泛支持，曾经大肆封官赏爵，据史料记载最多的一天有几百人；另外为了加强统治李渊册封大量同宗叔伯兄弟，"再从、三从弟及兄弟之下，虽童孺皆为王"，李渊封建之多，自秦汉以来未之有也，这些人每年都要消耗国家大量的力役；因此李世民要想有一番作为新政改革是必走之路。
《贞观之治》调整领导班子
据《资治通鉴》记载，当时中书省以宇文士及为首、尚书省以萧瑀、封德彝二人为首，门下省以高士廉为首，很明显李世民的第一次人力调整并未达到理想目标。三省六部没有自己的人，李世民的新政之路自然难以进行，为了打破武德老臣的政治封锁李世民必须在权力中枢中安插自己的人。
李世民第一眼盯上了尚书省，据《旧唐书 职官》记载，尚书省是国家最高行政机构，大小庶务，无所不总，李世民虽有舅舅高士廉(中书令)在门下省支持，但新制定的行政法令得不到尚书省的认可，也很难在全国推行；而当时尚书省长官左仆射萧瑀、右仆射封德彝，两人均是武德旧臣，大唐第一部律法《武德律》就出于他们之手，因此新政推行的困难可想而知。
《贞观之治》封德彝被吓死
贞观元年六月，时任右仆射的封德彝病逝，李世民的机会终于来了，据《资治通鉴》记载，李世民与长孙无忌及布衣之交，玄武门兵变前房玄龄、杜如晦等人均调离秦王府，世民腹心唯长孙无忌尚在府中，首谋之功以无忌第一，因此李世民对其"委以腹心，欲用为宰相数矣"。长孙无忌功劳虽大，但武德年间因长期委身于秦王府，只做了个比部即中，于朝中没有多少资历，突然提拔长孙无忌必然会引起朝中老臣的不满，李世民对此也是费尽心机。
《贞观之治》长孙无忌
就在李世民为长孙无忌混资历的事发愁时，燕郡王李艺据泾州造反，李世民听到消息后眼前一亮，这不正是长孙无忌机会吗，于是李世民毫不犹豫地下诏"吏部尚书长孙无忌等为行军总管以讨之"，结果大军未发罗艺就被部下消灭了，一桩大功平白降到长孙无忌的头上。
为了多给长孙无忌"镀金"，李世民还下令让其带领学士，重新审议律法，自隋末以来刑法严酷，死罪条例竟有上百，武德初虽有删减然而条例繁杂官吏不知所依，长孙无忌等人重新审议律令，"宽绞刑五十条"，"应死者多蒙全活"；此举大受欢迎，长孙等人因此甚获口碑。
《贞观之治》长孙皇后劝李世民不要提拔弟弟
就在李世民认为长孙无忌右仆射之路顺理成章之时，却突然遭到长孙皇后的阻挠，他力劝李世民不要让外戚干政，还列举汉朝吕、霍之乱差点颠覆国家政权的悲剧；然而李世民却不为所动坚持启用长孙无忌。贞观元年七月，长孙无忌正式担任右仆射。
长孙皇后得知后又密密招见弟弟无忌，并苦劝其放弃宰执之职，最终李世民熬不过妻子，于贞观二年春罢免长孙无忌右仆射之职。长孙皇后之所以阻挠弟弟高升，并非怀疑弟弟能力不足，他深知自古外戚干政没有好的下场，汉朝吕后、东汉明德马皇后等人的经历让她时刻战战兢兢，以至于李世民同她谈论时事时她经常以"牝鸡之晨""岂敢豫闻政事"为由拒绝发表看法。
《贞观之治》长孙皇后劝弟弟放弃右仆射之职
长孙皇后父母早亡，与弟弟无忌相依为命，还被同父异母的哥哥赶回了舅舅家，一路走来深知创业艰难；自跟了李世民后又赶上隋末大乱战事连连，没有人比她更了解李世民得天下之不易，因此于国于家他都不希望自己唯一的亲人长孙无忌过多牵扯朝政，以步吕、霍之后尘，因此才不得不违反初衷反对李世民提拔长孙无忌。
长孙无忌虽然与宰相无缘，但作为李世民的首席军师他并未退出大唐的政治核心，贞观七年长孙无忌官拜司空，十一年世袭刺史、十六年进拜司徒、十七年任太子李治太子太师，二十二年长孙无忌权力达到巅峰，中书令马周死后李世民任长孙无忌检校中书令，并同时主持尚书省、门下省事务，身兼三省最高长官，真正的权倾朝野。
长孙无忌被逼自尽
贞观二十三年，李世民于病榻前托孤于长孙无忌，并告诫李治"无忌尽忠于我，我有天下，多其力也。我死，勿令谗人间之"。高宗继位后长孙无忌彻底失去束缚，权力使他逐渐迷失了本性，更忘记了当年长孙皇后的谆谆告诫；他自以为李治年轻不懂政治，便利用职务这便大肆倾轧政敌，李恪冤死、李道宗流放，从此朝中再无人敢反对长孙无忌。
外戚干政自古就是中国皇权的大忌，长孙无忌最终也未能幸免，最终在高宗一系列的操作下长孙无忌也尝到了被冤枉的滋味，显庆四年长孙无忌被削官罢爵流放黔州，并于此地被逼自缢；在长孙无忌合上眼的那一刻不知他有没有想到当年长孙皇后对他的劝诫。